PD-1搞不定的肺癌，TIL来助攻

长期以来，肺癌一直是全世界发病率和死亡率最高的癌症。近几年肿瘤免疫治疗快速发展，PD-1免疫检查点抑制剂振奋人心的临床效果为实体瘤患者重新带来崭新的希望。

在肺癌，尤其是缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌(NSCLC)，都会优先推荐PD-1抑制剂。PD-1抑制剂治疗效果虽好，但效率却不高。原因之一是由于缺乏激活的肿瘤特异性T细胞，PD-1抑制剂无法有效发挥激活T细胞作用的效应。因此PD-1/L1抑制剂和其他疗法的组合已经渐渐成为目前产业界另一个重要的发展方向。联合细胞治疗便是其中的一条途径。细胞治疗可以为患者提供大量具有肿瘤特异性的T细胞，进入到复杂的肿瘤微环境发挥强大的肿瘤杀伤效应。

图2：TIL临床活性与患者生存率分析

肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在转移性黑色素瘤等多个癌种患者的治疗中都取得了很好的疗效，但尚未在转移性NSCLC评估过。近期杜克大学(DukeUniversity)和莫菲特(Moffitt)的研究人员在《NatureMedicine》发表了使用TILs联合nivolumab治疗PD-1耐药的转移性晚期NSCLC的一项单臂开放性I期临床试验的成果。

在这项I期临床试验研究中，共招募了20名NSCLC患者，一半吸过烟，PD-L1表达为0%的有8人，表达＞50%的有6人，4位患者具有EGFR突变。该试验的主要终点为治疗的安全性，次要终点包括客观缓解率、缓解的持续时间以及T细胞的持久性。研究人员使用白细胞介素2扩增培养患者自体肿瘤组织来源的TILs。与此同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。患者接受环磷酰胺和氟达拉滨清除淋巴细胞，给TIL腾出空间，以利于其在体内更好地定植繁衍。然后输注TIL和白细胞介素-2，随后接受nivolumab的维持治疗。在13例可评估的患者中，3例确认对治疗有反应，11例病患发现肿瘤负荷减轻。其中两名患者在1.5年持续治疗后获得完全缓解。研究人员在接受TIL治疗后的患者体内还检测到了一群能识别多种癌症突变类型的T细胞，且这群T细胞在治疗有效的患者中富集。新抗原反应性T细胞克隆在治疗后外周血增殖过程中持续存在。该研究结果表明了TIL细胞治疗转移性肺癌的安全性和有效性，提示TIL疗法可成为转移性肺癌潜在的新治疗策略。

图2：TIL临床活性与患者生存率分析

为了直接证明TIL治疗过程中，外周血的T细胞功能性，该团队使用了IsoPlexis平台对TIL治疗前后的T细胞的活性与多功能性进行评估。如图3数据比较显示了输注TIL前后，CD4+T细胞和CD8+T细胞的PSI,Polyfunctional StrengthIndex细胞多功能指数，反映了细胞同时表达多种细胞因子及其表达量，再综合分析因子数及表达量来评估细胞的多功能活性。可以明显看到CD4+T细胞和CD8+T的PSI细胞多功能指数在TIL输注后显著增加，进一步证实TIL疗法提高T细胞的功能性，对转移性NSCLC的有效性。IsoPlexis平台与独特的数据分析方式可以成为细胞治疗特异疗效相关的的生物学指标或质量评价指标。

图3：TIL治疗前后患者T细胞PSI的情况

Reference

[1]Precopio, M. L. et al. Immunization with vaccinia virus inducespolyfunctional and phenotypically distinctive CD8+Tcell responses.J.Exp. Med. 204,1405–1416 (2007)