芯片在麻醉药对肺转移癌中的应用
杂志名称：Nature communication
影响因子：11.878
文献题目：Distinct effects of generalanesthetics on lung metastasis mediated by IL-6/JAK/STAT3 pathway in mousemodels
第一作者：李茹
通讯作者：林军
作者单位：美国纽约州立大学石溪分校健康科学中心麻醉科
本实验所用产品： AAM-CYT-1000
实验样品： 小鼠血清和肺裂解液
研究背景：
实体瘤手术切除后可发生转移，转移是癌症死亡的主要原因，在以往的回顾性研究中表明麻醉药在癌症手术中使用有助于患者的预后，然而使用麻醉药在癌症转移中的作用和潜在的机制尚不清楚。在本研究中，研究者发现在同系小鼠4T1和异种移植瘤MDA-MB-231乳腺癌模型中，七氟醚麻醉下对小鼠原发肿瘤的手术切除导致的肺转移明显多于异丙酚。七氟醚增加血清IL-6水平，IL-6激活STAT3,CD11b+骨髓细胞浸润肺中。JAK抑制剂AZD1480阻断IL-6/JAK/ STAT3通路，逆转了七氟醚的转移作用，并使活化的STAT3和浸润的CD11b+细胞在4T1模型中增加。因此研究者通过改变细胞因子和肿瘤微环境，发现麻醉药对乳腺癌转移的有显著作用，并且为临床工作提供了可靠依据。
1 结果
1.1 在小鼠模型中七氟醚促进肺转移癌
研究者首先将荧光素酶标记的小鼠4T1细胞，注射到balb/c小鼠的乳腺脂肪层中，原位产生小鼠肿瘤。当原发肿瘤体积约500mm3时，吸入七氟醚或腹腔注射异丙酚进行手术剥离，麻醉维持3小时。手术切除原发肿瘤两周后，通过体内生物荧光成像和组化分析显示七氟醚组小鼠肺转移明显多于异丙酚组。为了验证在4T1模型中观察到的麻醉药对肺转移的差异影响，研究者使用了另一个小鼠模型，将人MDA-MB-231乳腺癌细胞分别植入NOD-SCID小鼠的乳腺脂肪垫中，发现七氟醚组和异丙酚组在乳房切除术后的肺转移率有显著差异。因此，研究者证明了在小鼠模型中七氟醚能促进肺转移癌。
1.2 麻醉药物对4T1细胞功能的影响及七氟醚激活IL-6/STAT3通路
为了探究麻醉药对癌细胞功能的直接影响，研究者测试了七氟醚和异丙酚对4T1细胞的活力和迁移的影响。发现两种麻醉药在体外对4T1细胞的作用与它们在体内的作用不同，这表明麻醉药可能会改变肿瘤微环境，从而调节转移瘤的分散和生长，因此研究者调查术后早期转移中两种麻醉药相关的细胞因子的潜在变化。研究者通过使用RaybiotechAAM-CYT-1000蛋白芯片发现，七氟醚提高IL-6,IL-12, VEGF, SDF-1a, CCL17, Pro-MMP9等促炎因子的表达，促进乳腺肿瘤转移，相反的，异丙酚降低TNFa等促炎因子的表达。接着研究者用ELISA验证了相比VEGF,七氟醚更能引起IL-6的显著变化。IL-6主要通过JAK调控stat3介导的致癌过程，WB实验显示七氟醚组p-STAT3水平明显升高，因此七氟醚在手术条件下激活小鼠IL-6/JAK/STAT3通路。
1.3 ZD1480减轻七氟醚促进的肺转移瘤
为了确认IL-6/JAK/STAT3通路在介导七氟醚增强肺转移瘤的作用，研究者在4T1模型中测试了JAK抑制剂AZD1480阻断IL-6/JAK/STAT3信号级联的效果，发现七氟醚治疗后两周，AZD1480可显著降低小鼠肺内STAT3(p-Tyr705)磷酸化水平，干扰IL-6/JAK/STAT3信号通路。此外，研究者在4T1和MDA-MB-231模型中对小鼠肺进行了免疫荧光分析，证实了七氟醚诱导CD11b+细胞浸润，并且发现AZD1480可显著降低术后1天给予七氟醚的小鼠肺内CD11b+细胞的浸润以及抑制七氟醚诱导的IL-6升高。
结论：综上所述，本研究通过两个自发性转移的小鼠模型中表明挥发性麻醉剂七氟醚比静脉麻醉异丙酚导致更多的肺转移癌。此外，研究者证明了麻醉药对促进促炎性细胞因子(包括IL-6)的产生和对转移前肺癌微环境诱导的作用。并且，通过活体实验发现IL-6/JAK/STAT3抑制剂AZD1480对七氟醚促进的肺转移癌具有抑制作用，这是一个值得进一步研究的潜在治疗靶点，因此此次研究结果可用于癌症患者麻醉护理的循证医学。
参考文献：
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